中國(guó)的生物制藥行業(yè)，特別是創(chuàng)新藥的發(fā)展，過(guò)去１０年經(jīng)歷了翻天覆地的變化，也使得中國(guó)目前超越日本成為全球第二大醫(yī)藥市場(chǎng)，主要得益于國(guó)內(nèi)的監(jiān)管政策、風(fēng)險(xiǎn)資本、人才等因素的影響，中國(guó)迎頭趕上，日本相應(yīng)落后，此消彼長(zhǎng)。

但是目前國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥行業(yè)也正面臨問(wèn)題，這與經(jīng)濟(jì)環(huán)境有一定關(guān)系，Ｌａｂｉｏｔｅｃｈ的一篇文章也指出日本的生物制藥行業(yè)的發(fā)展滯后也與日本的經(jīng)濟(jì)衰退有關(guān)，特別是２０世紀(jì)９０年代開始的＂失去的十年＂，也是中國(guó)生物制藥行業(yè)當(dāng)下的縮影。

早在１９８０年代，日本就是全球生物制藥行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者，ＦＤＡ批準(zhǔn)的所有新化學(xué)實(shí)體?。ǎ危茫牛≈校常埃?lái)自日本。與近十幾年來(lái)的表現(xiàn)形成鮮明對(duì)比：２０１１年至２０２０年，日本公司推出的ＮＣＥ僅７％被ＦＤＡ批準(zhǔn)。這種下滑的背后究竟是什么原因？日本生物制藥行業(yè)能否迎來(lái)復(fù)蘇，重回黃金時(shí)代？

ＰＡＲＴ．０１

曾是領(lǐng)先產(chǎn)業(yè)

２０世紀(jì)９０年代逐漸衰落

幾十年前，日本是全球的生物制藥強(qiáng)國(guó)，當(dāng)時(shí)得益于日元走強(qiáng)和經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)強(qiáng)勁，該國(guó)企業(yè)在研發(fā)方面投入了大量資金。

日本擁有悠久的研發(fā)傳統(tǒng)，二戰(zhàn)后，醫(yī)療衛(wèi)生需求大幅提升，許多新的玩家也加入其中，多年來(lái)，日本國(guó)內(nèi)市場(chǎng)一直是日本企業(yè)的重心。２０世紀(jì)８０年代起，得益于日本經(jīng)濟(jì)強(qiáng)勁、日元匯率走強(qiáng)，多家公司開啟出海步伐，進(jìn)行海外投資，豐富產(chǎn)品組合。

２０世紀(jì)９０年代，日本經(jīng)濟(jì)泡沫破裂，被稱為＂失去的十年＂，在一些定義中，涵蓋了從１９９１年到２０１１年的時(shí)期，成為有記錄以來(lái)全球持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的經(jīng)濟(jì)危機(jī)之一。在２１世紀(jì)初，日本的ＧＤＰ增長(zhǎng)率平均每年僅為０．５％，持續(xù)的低增長(zhǎng)一直持續(xù)到２００８年全球金融危機(jī)。經(jīng)濟(jì)衰退對(duì)每個(gè)行業(yè)都產(chǎn)生了負(fù)面影響，包括生物制藥行業(yè)，１９９５年至２０１８年期間，日本對(duì)全球制藥行業(yè)增加值產(chǎn)出的貢獻(xiàn)從１８．５％下降到５．５％。

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日本生物制藥行業(yè)衰落的因素

近年來(lái)，日本在創(chuàng)新和初創(chuàng)企業(yè)數(shù)量的排名與１９９０年代之前的排名相比仍落后，世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織?。ǎ祝桑校希“l(fā)布的２０２３年全球創(chuàng)新指數(shù)，日本全球排名１３位，與１９７０年代的第７位相比大幅下降。

表１．?。玻埃玻衬耆騽?chuàng)新指數(shù)ＴＯＰ２０，來(lái)源：世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織

由于日本本土市場(chǎng)的份額正在減少，以及與跨國(guó)制藥公司在本土市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，自２０００年代以來(lái)，日本大型和中型生物制藥企業(yè)立志通過(guò)擴(kuò)大新建投資和／或并購(gòu)實(shí)現(xiàn)出海。降價(jià)一直是日本全民醫(yī)療保健系統(tǒng)成本管理的一部分，在過(guò)去十年，藥品降價(jià)幅度大幅增加，以至于大多數(shù)公司難以僅依賴日本市場(chǎng)。

２０世紀(jì)９０年代和２１世紀(jì)，生物技術(shù)領(lǐng)域從小分子開發(fā)轉(zhuǎn)向生物制品，日本應(yīng)對(duì)緩慢，導(dǎo)致其在創(chuàng)新方面落后于其他國(guó)家。

另一個(gè)對(duì)日本生物制藥行業(yè)產(chǎn)生負(fù)面影響的重要事件發(fā)生在２０世紀(jì)９０年代末，當(dāng)時(shí)日本與美國(guó)和歐盟　（ＥＵ）　共同實(shí)施了世界衛(wèi)生組織?。ǎ祝龋希。桑茫取。牵茫兄改希@意味著臨床開發(fā)要求在三大地區(qū)變得標(biāo)準(zhǔn)化。指南中涉及國(guó)外臨床數(shù)據(jù)中的種族因素，日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求在本國(guó)人群進(jìn)行額外研究?？鐕?guó)公司很難將日本納入全球臨床開發(fā)計(jì)劃，導(dǎo)致藥物開發(fā)滯后，藥物在日本要么上市時(shí)間很晚，要么根本沒(méi)有上市。

應(yīng)對(duì)藥物開發(fā)滯后問(wèn)題，日本藥品和醫(yī)療器械管理局?。ǎ校停模粒T工人數(shù)從２００４年的２５０人大幅增加到１，０００多人。當(dāng)前，ＮＤＡ審評(píng)時(shí)間與歐洲藥品管理局?。ǎ牛停粒『停疲模料喈?dāng)，全球同步上市成為現(xiàn)實(shí)。但問(wèn)題仍然存在，據(jù)ＰＭＤＡ稱，２０１６年至２０２０年間，有８６種藥物已在歐洲或美國(guó)獲得批準(zhǔn)，截至２０２３年３月，在日本仍尚未開發(fā)。

ＰＡＲＴ．０３

日本的生物制藥產(chǎn)業(yè)

是否將迎來(lái)上升期？

在經(jīng)歷了幾十年的低迷之后，最近有一些跡象表明，日本生物制藥行業(yè)可能會(huì)迎來(lái)復(fù)蘇。

２０１９年，日本政府制定了＂生物經(jīng)濟(jì)戰(zhàn)略＂，提出＂到２０３０年實(shí)現(xiàn)世界最先進(jìn)的生物經(jīng)濟(jì)社會(huì)＂的目標(biāo)。之前日本要求申辦方開展獨(dú)立的１期研究，確保日本和非日本人群的安全性（藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著差異）。這是跨國(guó)藥企在日本開展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的障礙，導(dǎo)致藥物開發(fā)滯后和藥物上市缺失。日本厚生勞動(dòng)省在２０２３年放寬了要求，目的是吸引更多創(chuàng)新產(chǎn)品在日本開發(fā)上市。２０２４年上半年監(jiān)管機(jī)構(gòu)放寬孤兒藥認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，成立兒科和孤兒藥開發(fā)咨詢中心?。ǎ茫茫校希模模?。

另外，日本政府于２０２４年７月制定了一份五年規(guī)劃，促進(jìn)藥物開發(fā)，進(jìn)一步解決藥物滯后問(wèn)題。該項(xiàng)目的主要目標(biāo)：到２０２６年，對(duì)臨床急需藥物開展臨床試驗(yàn)提供便利，到２０２８年創(chuàng)建至少１０家藥物研發(fā)初創(chuàng)公司，到２０２８年的五年內(nèi)，制定５０個(gè)兒童藥物新藥開發(fā)計(jì)劃。此外，還制定了簡(jiǎn)化藥物審批的要求，旨在鼓勵(lì)生物制藥公司能夠更快地開發(fā)、上市新藥。

日本如今擁有出色的基礎(chǔ)研究，例如，日本干細(xì)胞研究員山中伸彌在誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞?。ǎ椋校樱》矫娴难芯揩@得２０１２年諾貝爾獎(jiǎng)，再生醫(yī)學(xué)成為日本特別關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。

日本的創(chuàng)業(yè)環(huán)境開始改善，對(duì)于Ｂｉｏｔｅｃｈ來(lái)說(shuō)，比較容易與成熟的生物制藥公司建立合作。２０２３年ＢＩＯ國(guó)際大會(huì)上，日本經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)?。ǎ停牛裕桑┖腿毡旧锂a(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)（ＪＢＡ）表示，為了加強(qiáng)日本的初創(chuàng)企業(yè)生態(tài)系統(tǒng)和生物技術(shù)生態(tài)系統(tǒng)，前首相岸田文雄宣布了一項(xiàng)７０億美元的財(cái)政預(yù)算用于支持初創(chuàng)企業(yè)，其中３０％的資金專門用于藥物研發(fā)。

過(guò)去五年，我們看到日本初創(chuàng)生物技術(shù)公司的數(shù)量大幅上升，這是多種因素造成的，包括技術(shù)轉(zhuǎn)讓的繁榮、日本大學(xué)的創(chuàng)新能力、大型公司大幅裁員以及強(qiáng)勁的股市。不過(guò)，初創(chuàng)生物技術(shù)公司還需一定時(shí)間才能發(fā)展壯大。

ＰＡＲＴ．０４

日本主要生物制藥企業(yè)

日本生物制藥行業(yè)由幾十家大型和中型制藥公司主導(dǎo)，其中許多公司對(duì)日本生物制藥行業(yè)產(chǎn)生了重大影響。

１、第一三共

該公司在建立強(qiáng)大的創(chuàng)新腫瘤學(xué)產(chǎn)品組合以及與阿斯利康和默克等公司建立全球合作伙伴關(guān)系方面取得了巨大成功。這種專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)將對(duì)日本創(chuàng)新體系產(chǎn)生涓滴效應(yīng)。

＊涓滴效應(yīng)，指在經(jīng)濟(jì)發(fā)展過(guò)程中并不給予貧困階層、弱勢(shì)群體或貧困地區(qū)特別的優(yōu)待，而是由優(yōu)先發(fā)展起來(lái)的群體或地區(qū)通過(guò)消費(fèi)、就業(yè)等方面惠及貧困階層或地區(qū)，帶動(dòng)其發(fā)展和富裕，或認(rèn)為政府財(cái)政津貼可經(jīng)過(guò)大企業(yè)再陸續(xù)流入小企業(yè)和消費(fèi)者之手，從而更好地促進(jìn)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的理論。

２、中外制藥

盡管羅氏公司擁有其大部分股權(quán)，但它與基因泰克公司類似，發(fā)揮著非常獨(dú)立的作用，在日本擁有非常強(qiáng)大的商業(yè)影響力，其投入資金進(jìn)行創(chuàng)新藥研發(fā)，面向全球市場(chǎng)進(jìn)行開發(fā)。

３、武田制藥

知名制藥公司，通過(guò)并購(gòu)實(shí)現(xiàn)全球擴(kuò)張，同時(shí)重組并分拆日本國(guó)內(nèi)臨床開發(fā)和研究部門，并將研發(fā)中心的科研空間出租給初創(chuàng)企業(yè)，以創(chuàng)造協(xié)同效應(yīng)。

４、安斯泰來(lái)制藥

另一家知名的制藥業(yè)巨頭，該公司多年來(lái)一直保持強(qiáng)勁增長(zhǎng)，并積極與日本學(xué)術(shù)界和初創(chuàng)企業(yè)開展開放式創(chuàng)新合作。

５、小野制藥

該公司與ＢＭＳ合作在日本、韓國(guó)和臺(tái)灣開發(fā)和商業(yè)化Ｏｐｄｉｖｏ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）方面取得了巨大成功。該化合物最初由京都大學(xué)的本庶佑發(fā)現(xiàn)，他于２０１８年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。此外，小野還撥出２３０億日元（約１．５億美元）作為研究基金會(huì)，以支持青年研究人員。

除了這些制藥公司之外，生物技術(shù)公司Ｎｘｅｒａ（由Ｓｏｓｅｉ－Ｈｅｐｔａｒｅｓ更名）也為行業(yè)做出了貢獻(xiàn)。其專注于與制藥公司進(jìn)行研發(fā)合作，同時(shí)通過(guò)收購(gòu)整合建立強(qiáng)大的商業(yè)化渠道，最近通過(guò)收購(gòu)Ｉｄｏｒｓｉａ的日本和韓國(guó)業(yè)務(wù)進(jìn)行業(yè)務(wù)擴(kuò)張。

ＰＡＲＴ．０５

生物制藥發(fā)展周期與思考

日本的生物制藥行業(yè)開始重回正軌，仍有許多困難需要克服。一個(gè)突出的例子是，日本初創(chuàng)企業(yè)仍然缺乏風(fēng)險(xiǎn)投資?。ǎ郑茫?。根據(jù)Ｃｉｔｅｌｉｎｅ的報(bào)道，２０２３年，日本風(fēng)險(xiǎn)投資對(duì)生物技術(shù)公司的投資僅為美國(guó)的３％，分別為９．１３億美元和２８０億美元。安斯泰來(lái)、武田和三井住友銀行（ＳＭＢＣ）最近成立了一家合資企業(yè)，旨在幫助初創(chuàng)公司開展早期藥物研發(fā)工作，但總規(guī)模僅３９０萬(wàn)美元。

日本的生物制藥行業(yè)由黃金時(shí)期逐漸衰落，最重要的一個(gè)原因是日本的經(jīng)濟(jì)衰退。近年日本的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)強(qiáng)勁，相應(yīng)的生物醫(yī)藥迎來(lái)復(fù)蘇，從某種程度上說(shuō)，國(guó)內(nèi)的生物醫(yī)藥行業(yè)也高度依賴經(jīng)濟(jì)環(huán)境，畢竟生物醫(yī)藥屬于高資本投資的活動(dòng)?？傊?，期待中國(guó)生物醫(yī)藥的行業(yè)復(fù)蘇早日到來(lái)。

參考來(lái)源：

１．Ａｆｔｅｒ?。洌澹悖幔洌澹蟆。铮妗。螅簦幔纾睿幔簦椋铮?，　ｉｓ?。剩幔穑幔睿В蟆。猓椋铮穑瑁幔颍恚帷。椋睿洌酰螅簦颍。螅澹簟。妫铮颉。幔睢。酰穑螅鳎椋睿?？

２．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｌａｂｉｏｔｅｃｈ．ｅｕ／ｉｎ－ｄｅｐｔｈ／ｊａｐａｎ－ｂｉｏｐｈａｒｍａ－ｉｎｄｕｓｔｒｙ／

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